香港科技大学计算机科学与工程学系教授
香港科大能源研究院先进显示与光电子技术国家重点实验室成员
香港科大材料表征和制备中心副主任
范智勇教授曾获得多项奖项,包括加州大学伯克利分校BSAC杰出研究报告奖,香港科技大学工学院杰出青年奖,杰出研究奖及香港科技大学校长奖及创新奖,山东省自然科学二等奖等。研究兴趣集中在可用于电子及光电器件的纳米材料和结构。迄今发表了170多篇学术论文,引用次数>17,000,H指数67 (Google scholar) ,为2018科睿唯安(Clarivate Analytics)高引作者。现为英国皇家化学学会会士,IEEE高级会员和香港青年科学院院士。2020年5月,香港科技大学范志勇团队在学术期刊Nature 上发布了一篇关于3D 仿生人工眼球的论文。
刘利剑先生曾任证监会发行监管部副处长,鼎晖投资董事总经理,复星创富董事总经理。投身PE行业后,
成功投资上市的有正海生物和宁德时代;
投后管理并完成上市的有康弘药业、晨光文具;
此外,个人创业股权投资基金后,成功投资了阿芙精油、泡泡阿特、牙博士、三博脑科、华兰药用新材料等知名企业。
眼球基本构造
眼睛是一个非常奥妙、复杂的器官,而眼 球是眼睛的主要部分,成年人眼球直径约24毫米,眼球绝大部分被头颅骨所包围并保护。眼球主要作用是折光、感光并形成视觉信号:外界光波通过眼球的角膜及晶状体的折射后,聚焦在眼底视网膜上,视网膜细胞受到光刺激后形成神经信号,并通过视神经将信号传输给大脑视觉中枢,从而形成视觉图像。
眼球由眼球壁及内容物两大部分组成,内容物当中的“晶状体”是十分重要的一环。晶状体是位于瞳孔后面的一片晶莹物,通过睫状体对晶状体的调节改变折光率,使得光线聚焦在视网膜兼斑上。根据眼科医生的估量,一般人晶状体的厚度,足够承受八次手术,说明这方面的医疗具开发潜力。
内容物的另一个重要组成部分是“玻璃体”,为一透明的胶状物,充满晶状体与视网膜之间的空隙;玻璃体为眼内成像提供了一个透明的空间,且周围组织有一定承压能力。而玻璃体呈球状,难以用人造物料替换,是眼科发展的痛点所在。
眼科市场规模
眼科学(Ophthalmology)是研究视觉器官疾病发生、发展及预防、诊断和治疗的医学科学。眼科疾病包括致盲类和非致盲类,其中最主要的病症包括屈光不正、干眼症、白内障、眼底血管疾病及青光眼等。
西方现代医学对眼科的研究自16世纪开始,17世纪认识屈光成像,18世纪完成白内障摘除手术,至19世纪眼科成为独立学科,20世纪后进入快速发展时期。
根据相关数据,目前全球眼科市场规模超过500亿美元;中国眼科市场总体规模已由2015年的约1000亿发展到2019年的约1700亿元人民币,当中包括三大范畴:眼科用药、眼科器械及眼科医疗,眼科医疗占比一半以上,也是升幅最多的板块。
眼科疾病分非致盲及致盲两大类。非致盲的主要是屈光不正,即近视为主的眼疾,全球有26亿患者,中国占6亿,治疗方法主要是屈光矫正,一般的框架眼镜、OK镜等,或药物治疗,如低浓度硫酸阿托品,但国内尚未获批,而屈光手术亦越见流行。
至于致盲类,最普遍的是白内障,全球有5.5亿患者,中国占1.7亿。统计显示,60岁以上人士有一半机会患上白内障,70岁的机率增至7至8成,到80岁接近百分百长者罹患。其他致盲眼疾则包括:眼底血管疾病、青光症,中国患者约有0.7亿。
主要眼科疾病与治疗市场
屈光不正眼疾
以近视为主的屈光不正眼疾,除了最普及的方法――框架眼镜及角膜接触镜去矫正外,通过激光等形式对眼角膜进行切削,从而改变角膜的屈光度之“角膜屈光手术”,亦越来越普及,目前以半飞秒和全飞秒为主,半飞秒手术费为1.2至1.5万元人民币一双眼,以及全飞秒手术,约2至2.5万元人民币一双眼。
另一项手术名为“眼内屈光手术”,手术不会破坏角膜组织完整性,是通过增加或置换人工晶状体,治疗屈光不正。手法有二,其一是PIOL(有晶状体人工晶状体植入术),过程无需摘除原有晶状体,只在角膜和晶状体之间植入人工屈光介质,费用约3至4万元人民币;其二是RLE(屈光性晶状体置换术),直接摘除自然晶状体,再植入人工晶状体,收费约1至6万元人民币,差距取决于人工晶体类型。
整体而言,如按6亿近视人口,0.3%至0.6%渗透率,平均每台手术1.2万-1.8万元人民币估算,屈光不正手术市场空间达300至500亿元人民币。
白内障
治疗白内障唯一有效的手段是人工晶状体植入手术,已行之有效,技术发展已非常成熟,手术在数秒内完成,主要通过手术植入人工晶状体,以取代已变浑浊的天然晶状体。
手术有两类型,第一是白内障囊内摘除手术,切口较大,可完整摘除晶状体;另一种是白内障超声乳化手术,切口较微小,将晶状体通过超声波乳化后再取出,近年开始以飞秒激光辅助,代替手术刀,更精准可靠。
手术费方面,因手术类型及人工晶状体不同,差异会较大,一般普通手术配及晶状体,每台手术约5000元人民币左右;如采用微切口乳化手术,选择进口多焦点晶状体,手术费提升至2至3万元人民币。
如按每年白内障手术400万台,平均每台手术8000元人民币估算,白内障手术的市场空间达300至500亿元人民币。
我从小喜欢科幻小说和电影,当中不少情节成为我科研的灵感来源,推动我长期在仿生科学的领域摸索。
仿生科学是一门既古老又新兴的学问。根据前人的经验,仿生学是模仿生物的特殊本领的一门科学。仿生学通过了解生物的结构和功能原理,来研制新的机械和新技术,或解决机械技术的难题。
仿生学最大的贡献,是推动人类获得征服世界的灵感。以飞行器为例,唐朝的人类看到雄姿万丈的老鹰展翅飞翔,引发人类幻想一飞冲天的动机,堪称中国古代工程师墨子,因老鹰触发飞的梦想,创造了第一只风筝;至15世纪历史上著名发明家达芬奇,其手稿记下了飞行器的雏型;真正实现人类飞行,待1905年,莱特兄弟首次完成了历代发明家的梦想,成功启动了载人飞机。由此,飞机发展特飞猛进,现在中国商飞 C919已经稳步发展,中国隐形战机J20亦蓄势待发。
飞天梦是千年以来,人类的共同梦想,正是仿生学让我们插上了翅膀。
自然界昆虫的眼睛,也是我的灵感来源。唐代诗人杜甫诗句:“留连戏蝶时时舞, 自在娇莺恰恰啼。”及韩偓诗句:“碧玉眼睛云母翅, 轻于粉蝶瘦于蜂。”二人对蝴蝶翅膀及蜻蜓眼睛的描述,都是仿生光电器件的灵感来源。蝴蝶的色彩来自于翅膀上的微纳结构,而蜻蜓有超级灵敏的复眼,两者启迪我我研发仿生眼的方向。最近疫症肆虐,伟大的医学人士长期戴上口罩,依然可靠一双灵动的眼睛展现专业精神,因为人类的单眼结构精巧,功能强大,如词人晏几道云:“一寸秋波,千斛明珠觉未多。”
蝴蝶翅膀的微结构,折射出斑斓的色彩,我们创造各种人工微纳结构,如仿生蝶翼的螺旋或多层微纳结构,使我们有了调控颜色的能力;而昆虫的复眼有许多小眼构成,视场角可达180度以上,蜻蜓的超微复眼,每一个凹位就是一个征透镜,成千上万个透镜结合在一个半球体上,形成360全面视觉,象素随焦距远近改变,从而启发仿生复眼照相机的出现。
由于我是科幻迷,众多科幻电影中的“眼睛”都令我着迷,引发灵感。许多科幻电影中的机器人都有各种各样的“机器眼”,如Wall-E 、变型金钢等,双眼其实是摄像头,是机器人的成像设备;有些科幻电影则实现了仿生眼,最经典的莫如《终结者》(The Terminator)的眼睛,电影中的类人机器人,他的机器眼需要更像人眼,电影中出现的仿生眼图像传感器和摄像头,为类人机器人和未来的生化人提供了发展蓝图,而仿生眼如何更像人眼,并能超越人眼单眼结构精巧,就是最大的挑战,因为眼睛的球状视网膜结构难以加工,天然的球状,需求极度精巧人的技术。
人类依靠五感──视觉、听觉、嗅觉、味觉、触觉是我们的五个重要感官 • 视觉为最主要感官,人类接受外来信息,约83%都是来自视觉,失去视觉如同失去八成的感官,严重影响个人生活。究竟仿生眼除了用于未来的机器人,是否可以帮助人们重见光明?
全球患视觉障碍者甚众,根据2015年的统计,全球约2.53亿人被不同程度的视障问题所困,在中国,视障人口比率达5.56%,高于世界平均3.46%,假体视网膜市场需求巨大,市场预计在2012至2022年度,需求逾6亿美元。
美国Second Sight视觉恢复技术:视网膜前电极
恢复人类视力的商业选择有限,美国Second Sight是其中之一。这世界上第一个商业人造视网膜的制造商。随着年龄增长或疾病,如癌症、糖尿病、青光眼等,令视网膜色素变性,严重削弱视力。Second Sight产品ArgusII,通过电刺激视网膜,以诱导视障者的视觉感知,配合安装在眼镜上的摄像头获取图像,图像会被传送至一个微型处理器,将图像转换成一组指令,发送至视网膜附近的植入晶片(3.5 毫米 × 5.7 毫米,像素200微米)中,一组电极同时被植入了眼睛周围的视网膜细胞,细胞能够将视觉信息,借由视神经传递至大脑,在患者的视野中产生光的模式。现时约有二百万病人接受过视网膜前电极治疗,手术费用高达一百万元(人民币)。
德国Alpha IMS视网膜下无线微芯片,面积大小为3x3平方毫米,像素达1500,特色是把芯片植入在视网膜后面,微芯片上附有1500个感光器,负责接收讯号,经过电脉冲传送至大脑神经,处理数据信号后,可产生约1500像素的黑白影像。而晶片所需能源,主要来自于隐藏安装在耳后的无线供电设备,通过小孔连接至晶片。可惜研究耗费高昂,暂因经费问题而无以为继。
纵然困难重重,世界各国的科研人才仍致力研发仿生眼,祈盼为失明人士重见光明。有趣的是,在研发的过程中,我们发现人类的灵魂之窗,构造虽然精巧细致,却有一缺憾。眼球内的视神经纤维,生长在视网膜前表面,人眼感光细胞所收集到的讯号,会先聚集在视网膜的一点,再从视网膜前方往后传送到大脑,因而在人的视觉上形成盲点。仿生眼能否突破缺憾,成就比人眼更厉害的、无盲点的视觉?我们再次从大自然获得灵感。章鱼是头足动物,在深海黑暗的环境中生活,视觉需求比生存在陆地的人类高,牠的视网膜是正装的光电检测器,视神经纤维生长在视网膜后面,正避免了盲点问题。
章鱼的眼睛,启发我们采用纳米线感光器,直接被连系至视障患者眼球后的神经线。与电化眼不同,但在人造视网膜上,由于每个散布在上面的感光器,都可独立透过其后方连接的液态金属线将讯号传送至大脑,无需经过视网膜的某一点,因而消除了盲点的问题。
章鱼为我们解答了盲点的问题,我们再探究如何建构精密的视网膜。眼球中的视网膜,当中的视杆和视锥细胞,三维形状密堆积式阵列,而光敏半导体纳米线,也可以制成三维密堆积阵列。那如何制备三维纳米线阵列?材料是个中关键。
在现存的材料中,我们发现具有蜂窝孔洞结构的多孔氧化铝模板(Aluminum Oxide Membrane),实质上就是自组装方法形成的微纳多孔结构;纳米孔道的几何尺寸精确,而且可调节,结构的周期也可以精确控制,加上氧化铝本身有优越的稳定性,电绝缘性,透明度高,氧化铝是一种完美的纳米光电基底材料。此外,膜的出色柔韧性,使制造柔性设备成为可能。
一般而言,纳米线阵列可以用于制备平面图像传感器,若要制成仿生眼,有三大
挑战:
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如何制备球面纳米线阵列视网膜?
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如何在球面视网膜上实现电极接触?
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如何与其他元件整合成球形器件?
面对以上挑战,我们率先从平面到曲面进行变革,由于锁定了铝为材料,经多重测试,善用金属铝的柔性,可压铸成各种形状的组件,移走了仿生眼的第一道门槛。至于如何在仿生视网膜实现电极接触,研究最终得出的结果令人震奋,通过
电化学阳极化,可以在半球形铝上均匀地形成多孔氧化铝,以半球状多孔氧化铝模板,来组装半球状纳米线阵列,成功形成仿生视网膜。元件整合方面,其液态金属纤维的PDMS(聚二甲基硅氧烷,是一种多功能聚合物)插座,则是在3D打印的组件上浇筑而成。
电化学仿生眼的运作原理并不复杂,类似于染料敏化太阳能电池,碘离子的氧化还原过程造成电流的过程。然而,球状元件及整合的三大挑战,团队足足花了近四年时间去克服,这一种新颖的微电极阵列组装策略,在半导体纳米线阵列的背面生长金属纳米线电极垂直阵列,然后在磁场辅助下,把镍金属微针插进纳米线阵列,形成单个像素只包含三根纳米线的像素点阵列,并组成一个尺寸仅为2mm×2mm的具有图像识别功能的超小型图像传感器。
至于仿生眼的表现是否比人眼更出色?由于仿生视网膜是建基于单根垂直纳米线的器件,而聚焦离子束可以制备基于单根纳米线的光电检测器。使用金属微探针阵列,大大提高了人工视网膜背接触电极的密度,磁场组装的微探针间距最小可达20微米,令纳米线光电检测器的密度高于人眼10倍左右,比鹰眼还高,仿生视网膜具每平方公分容纳约 4.6 亿个奈米大小的传感器,也可称得上是史上最小纳米线图像传感器。据估计,人类视网膜内含约 1,000 万个细胞,这意味着视觉的拟真度,仿生眼比人眼更出色。
另一方面,器件还具有很大的挖掘潜力。比如通常人眼只能看到400纳米到700纳米波长的可见光波段,而我们的器件已经可以响应到800纳米的波长。纳米线十分灵敏,波长甚至超过人眼的波长范围,可对 800纳米波长(介于可见光与红外辐射之间)的光线产生反应,表示器件有在黑暗中看到东西,这是人眼完全无法办到。
恢复视力
现行的仿生眼技术,即前文提及美国的视网膜前电极,以及德国的视网膜后芯片,两者都是从植入视网膜入手,最值得深入研究的是:植入视网膜前还是视网膜后?我倾向植入视网膜后,因为后方距离视感神经较近,易于传送信号,图象可达更高象素,影象更清晰。此外,我们研发的材料密度高、可弯曲,紧贴球状眼球,突破了二维平面的痛点,未来可应用的潜力更大。
至于对全盲、视网膜脱落或眼球严重受损的病人,则需要更换整个眼球,仿生眼是一个整体的视觉配置,不是单靠植入视网膜可解决。全眼球替换,是脑机结合的工具,由金属电子或纳电子阵列吸收讯号,再引渡至脑后勺的视觉神经中枢,产生刺激而展现图象;我们向眼科医生讨论过可行性,医生认为大脑是可塑性很强的器官,可通过学习、适应去接受讯号去产生图象,然而图象清晰与否、与真实是否相符,则不得而知了。
全眼球替换所需的元件,所有都要安装于脑袋内,成为一个脑机光电结构,手术繁复,必须更详细的研究测试。事实上,现有科学家进行大脑电极植入的研究,比如大脑上的电极阵列,帮助恢复语言能力,或帮助病人识别字母,需要大面积覆盖脑内神经,这些前沿的研究,仍需长时间开发,才可达到应用水平。
超广角光电传感器
在商业应用上,曲面图像传感器是业界的兵家必争之地。例如Sony积极开发曲面图像传感器,唯弯曲度上限至5、6度,弧度再高,立即出现皱起来的问题,我们以金属铝的柔性突破平面至三维的限制,对传感器的发展起关键的作用。
至于超广角摄像头的应用层面,甚为广泛,现时我们仿生眼的镜头视觉,维度已达101度,比一般手机40维度镜头逾两倍半;即使手机外挂广角镜,也不过扩阔至50至60度,作为手机镜头配置,有极大潜力。超广角镜头更可应用在无人机、保安监控摄录上,达全角度光学感知,功能大幅提升。
最近,中国发射“天问一号”探测器,是我国首次火星探测任务,预计在明年2月抵达火星轨道,并择机着陆及展开科学探测任务。其巡视器,即火星车也装上机器眼,假如机器眼采用了超广角摄像头,毋须经常转动,均可摄取全方位的火星景象,身为科幻及航天迷,我十分期待超广角光电传感器可以贡献中国的火星探索工程。
国家级实验室
目前,我们的实验室团队有来自中国内地、香港及印度等地的成员,合作机构包括中国科学院、荷兰原子和分子物理学研究所( Institute for Atomic and Molecular Physic, MOLF)、加州大学柏克莱分校(UC Berkeley)、麻省理工学院 (MIT)等。此外,自2018年开始,港科大先进显示与光电子技术实验室正式命名为国家重点实验室,由有“OLED之父”美誉的美国国家工程院院士邓青云领导,进行关于显示技术的研究,前沿及应用研究并重。
总结而言,光电器件的仿生学可以大大开拓我们的器件设计思路,仿生学需要兼顾科学、工程和美学,是三者结合的成果;而基于仿生眼及仿生视网膜技术的光电传感器,可推而广之,应用至不同范畴。
问:仿生眼是通过光电效应刺激人工眼所产生的电信号传递信息,有别于正常人体的视觉神经信号电流, 你对脑机接口的方法有何看法?
答:我非生物学家或神经科学家,我只能以我粗浅的理解回答。人类的五感,都是通过细胞去感知。当细胞受到外来刺激,细胞膜打开,开出不同的通道,让不同的离子穿过,当带电的离子穿过时,细胞电位便会变化,发生电位差性,从某个神经细胞传给下一个神经细,一直传送到大脑去处理,从而感知声音、影象等,我们的研究采用光电效应去刺激细胞,令细胞电位改变,以此代替生物性信号。
问:请问仿生眼研究最大的技术挑战是什么?
答:第一是如何制造球面纳米线阵列,从平面变革至可弯曲状,没有前人成功例子,团队花了极长时间研究,可幸最终都克服了;第二是材料,由于要植入眼球内,甚至整个人造眼球,必须对人体无害,也不能轻易分解,材料选择上须顾及安全,逐一测试;第三,我们对大脑的认识依然非常粗浅,脑内海量的神经、体系如何运作,如何传送及理解形象,连脑科医生都在不断探索中,这给仿生眼的研发带来巨大挑战。
问:仿生眼何时会真正应用?
答:我们计划5年进行动物测试,成功后再进行人体测试,再需5年时间完成,当中仍有许多变数,我们会向现行两家技术提供者借镜,跟眼科医生合作研究;
我认为约10年后,应该会看到关于这些仿生眼更实际的应用出现。
问:请问在漫长的研究过程中,教授感到受孤独吗?
答:不会,或许因为我本身十分喜欢交朋结友,仿生学包含工程、光电、人机交互、纳米技术、生命科技以至美学,我因而出席不同的科研主题的会议、研讨会等,结识各方面的专家,交流意见;此外,研究团员的博士生来自不同的顶尖学府,年轻有活力,每有新意念,大家都会聊天分享,激发新灵感,有团队的互相支持,研究的路并不孤单。